撰文
漓
#造血干细胞#（hematopoieticstemcell，HSC）是包括人类在内的哺乳动物体内所有血液细胞的干细胞，其具有自我更新（self-renew）和谱系分化（differentiation）的能力。在体内一个造血干细胞理论上可以层级分化产生所有类型的血液细胞，因而对哺乳动物血液系统功能的长期维持和稳定起到了关键作用。
揭秘造血干细胞的发育是一项非常重要且有意思的工作。人的HSC在CS13-17（4-6周）出现于AGM区（aorta-gonad-mesonephros主动脉-性腺-中胚层）的主动脉内造血窦中（intra-aortichaematopoieticclusters，IAHCs）。尽管IAHC中有大量的HSC，但是这些HSC功能不成熟很少用于移植。之后，新生造血干细胞定制于肝脏中，并在此处成熟和获得骨髓归巢能力。受制于研究技术、研究材料等，我们对于胚胎内造血仍然知之甚少。年，医院第五医学中心刘兵研究组与暨南大学基础医学院兰雨研究组发表了一篇CellResearch文章揭示了CS10-15期间的造血干细胞发育过程，并利用单细胞测序技术获得了生血内皮细胞（HSC的来源）的表面标记（详见BioArt报道：专家点评CellRes
刘兵/兰雨团队解密人类造血干细胞起源），此项研究可以认为是HSC的早期发育，而对于之后的HSC的发育却不甚清楚。
年4月13日，UCLA的HannaK.A.Mikkola和VincenzoCalvanese团队在Nature上发表了文章Mappinghumanhaematopoieticstemcellsfromhaemogenicendotheliumtobirth，利用单细胞转录组学技术绘制了妊娠早期到出生阶段的造血干细胞发育图谱。
研究人员首先对来自3个C14-C15（4.5-5周）胚胎的AGM区进行了单细胞转录组测序，对HSC和Non-HSC进行了分子特征区分，鉴定出HSC的分子特征为RUNX1+HOXA9+MLLT3+MECOM+HLF+SPINK2+（下图）。之后，利用这一特征对多组织进行统一筛查，发现C14-AGM、胎盘、卵黄囊均存在，在脐带和卵黄管中也有一些，但在肝脏、头和心脏内非常少。
随着胚胎发育，造血干细胞会由AGM区转移至胎肝中，那么具体时间是什么时候呢？通过对AMG以及不同时间段的胎肝进行分析比较发现，在CS17（即6周）时，胎肝中的HSC急剧富集，证明了在大约CS17时间段，HSC转移至胎肝中。
接下来，研究人员利用UMAP对CD14-15AGM区不同的细胞进行了分析，揭示了生血内皮细胞向HSC的发育轨迹。同时结合空间转录组学技术对CS15的AGM、胎肝、肠道、卵黄管、脐带血管进行分析，证明了HSC出现于主动脉内造血窦中。
为进一步揭示生血内皮细胞向HSC转化的过程，研究人员比较了CS13-17AGM数据和CS10-11的胚胎和卵黄囊数据，发现可转化为HSC的生血内皮细胞来源于代谢静息状态下的IL33+ALDH1A1+动脉内皮细胞。
最后，研究人员对比了iPSC来源的造血干祖细胞与体内HSC的区别，发现两者内皮血管转化信号通路存在差异，并且前者也缺少HSC成熟的分子特征，揭示了体外产生功能性HSC的瓶颈。
总之，这项研究利用单细胞组学技术绘制了早期胚胎到出生这一阶段的造血干细胞发育图谱，也利用空间转录组学明确了造血干细胞与生血内皮细胞之间的关系，同时通过与体外培养体系比较也揭示了体外不能实现功能干细胞的问题所在。
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