Bactiseal抗菌引流导管专栏使 [复制链接]

专栏简介

《Bactiseal抗菌引流导管》专栏是英特格拉在神外世界推出的全新学术咨询平台。旨在传递国内外最新的脑脊液引流中感染预防技术，抗感染诊治病例等专业学术信息。

标题

使用抗生素浸渍的脑室外引流管是否改变了引流相关感染病人培养出的微生物的性质？一个神经外科单中心经验

摘要

背景抗生素浸渍导管(AICs)的使用显著降低了脑室外引流(EVD)的感染率，特别是抑制了革兰氏阳性菌的感染。理论上增加了选择性耐药和革兰氏阴性微生物感染的风险。本研究的目的是了解引入AICs对受感染EVD的微生物易感性的影响，以及确定此类导管的使用是否导致从革兰阳性微生物感染转变为革兰阴性微生物感染。第二项目标是确定是否因导致感染的微生物的变化而需要改变常规经验性抗菌治疗。

方法回顾性分析年（AIC之前）和年（AIC之后，CodmanBactiseal浸渍0.15%克林霉素和0.%利福平）单纯EVD手术或EVD手术同期进行其他神经外科手术的病例。EVD相关感染的定义是脑脊液培养阳性，有些病人在同一个EVD导管同时感染了一种或多种微生物。两组分别为65例EVD合计天和66例EVD合计天。

结果年，35例病人中有9例发生EVD相关感染，培养出13种微生物，其中8例革兰氏阳性，5例革兰氏阴性。年，49例病人中有4例发生EVD相关感染，培养出6种微生物，其中4例革兰氏阳性，2例革兰氏阴性。EVD感染的累积发生率在年为18.5%（12/65），在年为6.1%（4/66；p=0.03）。EVD相关感染率在年为14.2/EVD日，在年为6.5/EVD日。死亡率没有变化。

结论研究表明，在一个神经外科单中心，在应用AIC后，既没有微生物易感性的变化，也没有感染EVD的主要微生物从革兰氏阳性变为革兰氏阴性的变化。由于导管类型的改变，感染率明显降低。

脑室外引流(EVD)导管置入术是最常用的神经外科手术之一。预浸渍时代之前文献显示，EVD导管易感染，其感染率高达27%。EVD相关感染是一种潜在的主要并发症，具有高发病率和死亡率，可能导致危及生命的脑室炎和脑膜炎。尽管抗生素治疗成功治愈了EVD相关感染，但并不能防止可能造成的严重神经损伤，这可能会增加最初的损害。长期住院也是对科室资源的不必要消耗。

EVD导管是一种留在体内的异物，可在内外环境之间进行连通。因此，它易于微生物定植。目前的观点认为，除了沿管道转移或邻近感染扩散外，EVD相关污染和微生物定植可能源于插入时皮肤菌群种植和/或源于术后对引流系统的操作。从EVD导管感染病人中分离出的最常见微生物为凝固酶阴性葡萄球菌，在EVD相关感染中占比高达47%，尤其是表皮葡萄球菌。其他常见微生物包括其他革兰氏阳性菌，如肠球菌属和金*色葡萄球菌。葡萄球菌属定植一旦形成，就很难根除，因为它会产生一种生物膜粘附在导管上。院内感染的微生物菌群在地域上不同，具有地域易感性特点。医院环境本身也可能影响皮肤定植菌群的致病性，而反过来又可能成为感染源。

EVD导管插入有推荐的方案，基于病房的护理是多年来降低感染率的主要支柱。以下这些循证措施显著降低感染风险，包括遵循外科标准无菌插入、围手术期抗生素应用、皮下隧道、不做常规EVD翻修和尽可能少的操作如脑脊液(CSF)采样。近年来，具有抗菌作用的EVD导管得到了发展，包括SpiegelbergGmbHCo.KG于年首次推出的银纳米颗粒——涂层导管和由Codman引进Bayston教授研制的抗生素浸渍导管(AIC)。大量证据表明两种类型抗菌导管均显著降低感染率且有减少细菌定植的趋势。体外和临床试验非常重视两种类型抗生素浸渍导管的抗葡萄球菌活性，这是大部分EVD相关感染的病原体。理论上，如果发生感染，针对革兰氏阳性菌的导管将选择性耐药和/或出现革兰氏阴性微生物感染。

本研究的目的是了解引入AICs对受感染EVD的微生物易感性的影响，以及确定此类导管的使用是否导致从革兰阳性微生物感染转变为革兰阴性微生物感染。第二项目标是确定是否因导致感染的微生物的变化而需要改变常规经验性抗菌治疗。

回顾性研究比较年和年在我们科需要脑室造瘘术和用EVD进行脑脊液分流的两组病人。年，使用的所有EVD导管都是非浸渍-硅胶导管，而年插入的所有导管都是AIC（用0.15%克林霉素和0.%利福平浸渍的CodmanBactiseal），这种类型导管在年被常规使用。插入EVD导管是作为主要手术或同期进行其他神经外科手术，按照我们单位的标准协议，建议EVD隧道距离等于或大于5厘米。病人有一个围手术期抗生素方案，其药物具有广谱覆盖，静脉给药具有良好的中枢神经系统渗透性。我们还注意病人在14天内是否接受过神经外科手术。如果病人术中脑脊液样本培养呈阳性，或EVD插入（病人）疑似或已知感染症状，则排除在外。任一组病人均可能在同一部位或其他部位插入了一个或多个EVD。从科室手术日志数据库、电子病历、病人记录本和微生物数据库中提取数据。利用GraphPadSoftwareInc.Prism6.0(LaJolla,CA)采用双侧Fisher精确检验来分析列联表中的分类数据。校对培养出的微生物类型，并列出抗生素敏感性。EVD相关感染的定义是“从脑室导管或腰椎穿刺获得的脑脊液培养出单纯一种细菌阳性”。

在年，35名病人置入了65根普通硅胶导管，持续外引流中位时间为10天（范围1-58），导管天数为天（表1）。9名病人出现了EVD相关感染，然而，有12次EVD相关感染独立事件。在初次脑室炎经抗生素成功治愈后，病人3再次出现了同一EVD相关脑室炎事件，而病人8在初始EVD更换后又经历了两次EVD相关感染事件（表2）。年，49名病人放置了66根抗生素浸渍导管（CodmanBactiseal浸渍0.15%克林霉素和0.%利福平），持续外引流中位数为7天（范围1-43）。所有病人仅经历了一次感染事件。EVDs感染的累积发生率为18.5%（12/65），在年降至6.1%（4/66；p=0.03）。EVD相关感染率为14.2例/EVD天，这在年也降至6.5例/EVD天。

表1队列人口统计信息

表2每位病人的详细EVD感染数据

两组中EVD插入同期进行的神经外科手术均未发生感染。对EVD插入前14天内接受过神经外科手术病人进行亚组分析显示，EVD相关感染率没有显著差异（Fisher精确检验，p=0.61）。

年有9名病人在神经外科手术后14天内插入EVD导管，该亚组中有3名病人感染，占33%(3/9)。病人4（表2）在插入EVD导管3天后进行了翻修手术。该病人在插入第二个EVD17天后出现脑膜炎和发热；CSF革兰氏染色显示革兰氏阴性杆菌，在进一步培养中被鉴定为铜绿假单胞菌。病人8（表2）接受了经蝶颅咽管瘤切除术，该病人术后当天因血肿而紧急手术并插入EVD。在EVD插入后8天，病人出现脑膜炎症状。CSF培养凝固酶阴性葡萄球菌。该病人EVD进行了3次修正，并在常规CSF采样（EVD4）后第13天培养出产酸克雷伯菌。病人接受了进一步的EVD修正，第10次EVD在位治疗后29天，病人出现发热，血清白细胞计数升高。CSF培养出棒状杆菌属。病人9（表2）接受了后颅窝入路左侧小脑后下动脉瘤夹闭术。一天后，因为脑积水插入EVD，但病人随后出现了脑室炎，并且在初次手术后11天，CSF培养出凝固酶阴性葡萄球菌。

年有7名病人在神经外科手术后14天内接受了EVD导管插入，2名病人进一步发展为EVD相关感染，占29%(2/7)。病人2（表2）经蝶颅咽管瘤手术后因脑脊液漏插入EVD进行修复，其在插入第三个EVD后7天出现脑膜炎和发热症状；CSF样本培养出凝固酶阴性葡萄球菌和大肠杆菌。病人3（表2）因前交通脑动脉瘤破裂出血继发梗阻性脑积水入院，插入EVD3天后夹闭。病人的意识水平、格拉斯哥昏迷评分(GCS)下降并随后出现脑膜炎症状。EVD插入第6天，脑脊液培养出轻型链球菌和口腔链球菌。

年，71%(25/35)的病人在插入第一个EVD时接受了围手术期预防性静脉注射抗生素，其中1名病人在术中鞘内注射庆大霉素。静脉应用以下一种或多种药物：阿莫西林/克拉维酸盐、苄青霉素、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、甲硝唑和万古霉素。在年队列中，69%(34/49)的病人在插入第一个EVD时接受了围手术期静脉注射抗生素，使用了以下药物之一，包括阿莫西林/克拉维酸、美罗培南、替考拉宁、万古霉素。应该指出的是，2名病人围手术期分别静脉注射阿莫西林/克拉维酸和替考拉宁，还接受了庆大霉素鞘内注射。2名病人静脉注射美罗培南，1名病人因EVD插入期间伴随下呼吸道感染而静脉用万古霉素。

在EVD插入术前预防性给予抗生素。此亚组分析仅包括每位病人插入的第一个EVD。记录显示在年共插入35例EVD、年共插入49例EVD，分别仅有25例和34例使用抗菌药物，其中16%(4/25)和6%(2/34)随后出现了EVD相关感染。

年，9名病人发生了12次EVD相关感染，微生物科从采集的CSF样本中培养出了13种不同的微生物。62%(8/13)为革兰氏阳性微生物（其中63%(5/8)为凝固酶阴性葡萄球菌），38%(5/13)为革兰氏阴性菌。年，微生物科从采集的CSF样本中培养出了6种微生物，67%（4/6）为革兰氏阳性微生物（其中50%（2/4）为凝固酶阴性葡萄球菌），33%（2/6）为革兰氏阴性菌。

表3详细列出了每种微生物的抗生素敏感性。检测的抗生素取决于革兰氏染色结果。年所有革兰氏阳性微生物均对万古霉素敏感，这与年革兰氏阳性微生物的敏感性相似。除外病人8培养出的凝固酶阴性葡萄球菌菌株，年88%（7/8）革兰氏阳性微生物对利福平敏感。年没有可比数据评估革兰氏阳性微生物对红霉素或利福平的敏感性。

表3个体微生物抗生素敏感性和耐药性

年，静脉注射万古霉素用于疑似EVD相关感染的经验性治疗，其可覆盖所有革兰氏阳性微生物，而添加美罗培南后可覆盖培养出微生物的77%(10/13)。静脉注射美罗培南可覆盖培养出的革兰氏阴性微生物的40%(2/5)。年，静脉注射万古霉素使抗生素覆盖所有革兰氏阳性微生物。两种革兰氏阴性微生物对庆大霉素敏感。

文献显示AICs可显著减少EVD相关葡萄球菌属感染和定植。然而，据我们所知，目前还没有关于菌群和生物体易感性潜在变化的研究。对比AIC与非浸渍EVD导管的这些研究重点强调感染率的降低，同时对感染微生物的类型进行了评述。伴随AIC产生的抗生素耐药只是这些文章中的一个小焦点。在大多数中心都使用AIC的时期，该研究样本虽然很小，但确实提供了对微生物菌群变化、导管类型变化、微生物敏感性和一种经验性治疗方案的认知。在全部药敏结果出来之前，该方案可覆盖大多数感染性革兰氏阳性微生物和任何可能的革兰氏阴性微生物。

一项针对11项观察性研究和2项随机对照试验的系统评价和荟萃分析表明，感染率随着AICEVD的使用而显著下降。它们具有良好的抗葡萄球菌活性，而革兰氏阴性微生物和耐药菌株不会相应增加。我们单位从普通硅胶导管改为克林霉素/利福平抗生素浸渍导管后，CSF培养阳性样本的数量减少了63.0%（14.2-6.5/EVD天）。EVD感染的累积发生率从18.5%(12/65)下降至6.1%(4/66；p=0.03)。两组培养出微生物的累积数量减少了53.8%（从13到6）；革兰氏阳性微生物数量减少50%（从8到4），革兰氏阴性微生物数量减少60%（从5到2）。需要强调的是，年和年革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物的比例相似；革兰氏阳性微生物分别为62%和67%。我们的数据与已发表的文献一致，尤其是Zambramski及合著者的大型随机对照试验，其培养出的微生物数量总体减少了53%（从53到25）。革兰氏阳性微生物的减少是造成这种情况的主要原因，其从47个减少到18个，降低了61.7%，而培养出的革兰氏阴性微生物的数量(6)没有变化。然而，他们AIC组培养出了一种酵母菌。

由于暴露于浸渍抗生素导致菌落“选择压力”，理论上存在微生物易感性变化的风险。人们担心随着革兰氏阴性微生物或真菌种类的增加，EVD相关感染微生物将具有多重耐药性。克林霉素/利福平浸渍导管最初由Codman开发，用于应对脑室-腹腔分流(VPS)感染。鉴于大多数VPS感染在插入后的前3-4周内出现，因此研发出抗生素浸渍导管可以在长达50天的时间内缓慢释放药剂。EVD留置在位的时间相对较短，通常最多几周，可能没有机会产生耐药性。

还有其他影响感染的因素，包括EVD持续时间、采样频率、插入的潜在适应症和先前的神经外科干预。EVD插入同期进行另一项神经外科手术或在神经外科手术之后插入EVD被认为是感染的风险因素我们的数据显示，每个队列的这两个亚组之间没有差异。另一个神经外科手术中同时放置EVD并没有发生感染。在另一个神经外科手术后14天内放置EVD肯定会增加感染风险——该亚组中有33%的病人在年发生感染，而在年为57%（无显著差异）。目前尚不清楚为什么在感染性微生物方面没有看到任何趋势，这值得进一步调查研究。两组死亡率没有额外增加。这反映出随着普通导管向AICEVD导管转变，微生物易感性也在增加。

为了与英国许多单位保持一致，AIC的常规使用改变了我们的EVD方案。尽管理论上存在微生物对抗生素敏感性发生变化的风险，但尚未观察到这一点，迄今为止，还没有公开的证据表明使用AIC会导致、促进或增加耐药性。

如果怀疑EVD相关感染并送检了脑脊液样本，则在知道培养结果和敏感性之前不可避免地会有延迟。这些病人通常十分不适并且临床上不稳定。最好是在第一个小时内立即给予抗生素。确定最佳经验性方案可能很困难，选择依赖于微生物学家对广谱覆盖的最佳估计。在我们的研究中，并非所有抗生素都对短暂下降的微生物敏感性进行测试；然而，我们的数据提议一种推荐的经验性给药方案，其针对常见定植微生物的抗生素敏感性。应该强调的是，在当地微生物学部门专家会诊并进行全面的微生物学分析后，更具选择性的抗生素将是最合适的。年AIC组中，83%（5/6）微生物对庆大霉素和/或美罗培南敏感，年微生物敏感比例为77%（10/13）。有趣的是，年病人2和8（均为凝固酶阴性葡萄球菌）和病人1（表皮葡萄球菌）的感染性微生物对庆大霉素耐药但对万古霉素敏感。年感染病人3的轻症链球菌和口腔链球菌对美罗培南和万古霉素均敏感。然而，这两种微生物对红霉素耐药，红霉素可作为克林霉素的替代品来评估敏感性，尽管其重要性尚待阐明。美罗培南具有良好的中枢神经系统渗透性，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物具有广谱覆盖。庆大霉素也具有广谱覆盖，但它的治疗指数很低，且伴有肾*性和耳*性风险，这可能会妨碍有效CSF浓度的获得。鞘内给药是庆大霉素的另一种给药方式，但在培养结果知晓前，这可能无法在数小时内随时使用或确实不合适。有趣的是，在AIC之前曾尝试在放置普通硅胶导管期间脑室内应用抗生素作为减少EVD相关感染的方法。只有一项研究表明临床感染率显著下降，但也指出后续感染是由有*微生物引起的，包括克雷伯菌属、耐甲氧西林金*色葡萄球菌(MRSA)和假单胞菌属。

静脉联合应用美罗培南和/或万古霉素可能仅提供67%(4/6)的覆盖率，但该方案通常作为首选经验方案，因为它避免了高剂量庆大霉素可能出现的问题。万古霉素对革兰氏阳性菌感染有效，尤其对葡萄球菌属，包括耐药菌株，如MRSA。

我们的研究存在局限性。数据规模小且是回顾性的。年除没有标准的方案外，还缺少围手术期抗生素使用的数据。两组CSF样本均没有对克林霉素和/或利福平进行检测，而CodmanBactiseal浸渍克林霉素和/或利福平以评估耐药性，鉴于EVD导管类型改变，这确实限制了对敏感性变化的评估。

严重EVD相关感染病人的住院病程可能会延长，并且小型回顾性分析会扭曲结果。该分析显示在引入AICEVDs后微生物易感性和活性变化产生了一些有意义的结果。结果及其分析将允许我们能够回顾具有敏感性特点的本地数据，并在疑似CNS感染的情况下调整推荐的抗生素覆盖范围。然而，我们必须承认，由于易感性模式的差异，我们的发现可能没有更广泛的应用。如果在全国各个科室进行类似的前瞻性研究，那将是值得的。

该研究表明，在单个神经外科中心内，在使用AIC后，既没有发生微生物易感性变化，感染EVDs的革兰氏阳性微生物也没有变为革兰氏阴性微生物。将导管类型更改为AIC具有显著降低感染率的格外积极作用。

没有利益冲突。作者仅对本文的内容和写作负责。

本文译者：

梁晓东，医院医院，主治医师。

张长远，医院医院，主任医师。

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