撰文：澳大利亚西澳大学十四叔
专家审核：医院李晶教授
#博雅干细胞#
年4月15-21日是第29个全国肿瘤防治宣传周。今年的宣传周主题是“癌症防治全面行动——全人群全周期全社会”。近年来，随着生物学技术的发展，肿瘤的治疗进入了新的阶段——细胞治疗的时代。
世界卫生组织报告曾显示，我国肝癌的发病率居全球之首，每年新发和死亡肝癌患者约占全球总数的一半。近年来，科研人员将免疫细胞应用到了肝癌的临床治疗研究中，并取得了进展。今天，在肿瘤防治宣传周之际，我们通过《CancerImmunityandImmunotherapy》杂志发表的NK细胞治疗晚期肝细胞癌的I期临床实验研究结果[1]，带大家认识免疫细胞治疗肝癌。
11名晚期肝癌患者接受NK细胞治疗
这项研究涉及的时间范围为年3月至年6月，共有11名局部晚期肝细胞癌（HCC）患者接受肝动脉灌注化疗（HAIC）联合大剂量NK细胞疗法。这是NK细胞疗法与肝动脉灌注化疗相结合的第一项临床研究，其研究结果为晚期肝细胞癌患者带来好消息。
该研究证明，对于标准治疗方式难以治愈的局部晚期肝细胞癌患者而言，肝动脉灌注化疗结合局部大剂量NK细胞疗法，是一种安全有效的治疗方法。
△治疗方案：本研究是一项I期临床试验，在晚期肝细胞癌患者中通过肝动脉输注给予5-氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂，同时联合局部大剂量NK细胞疗法，进而评估局部高剂量自体NK细胞联合肝动脉灌注化疗的安全性和有效性。
图2：HAIC治疗后VAX-NK/HCC输注治疗方案示意图。图片来源：[1]
△患者选择：从年3月至年6月，共有11名局部晚期肝细胞癌患者被纳入该试验，他们均为中度和/或局部晚期肝细胞患者，且均无法接受其他治疗方式。11名晚期肝细胞癌患者中，8名患者为多结节型，3名患者为浸润型。此外，有7名患者有一个直径超过5厘米的大肿瘤。8名和5名患者分别有超过五个肿瘤和大血管浸润。
△治疗效果：
11名患者接受肝动脉灌注化疗和NK细胞联合治疗后的治疗反应如下：治疗客观反应率（ORR）为63.6%，其中4例完全响应（CR为36.4%）和3例部分响应（PR为27.3%）。此外，两名患者在治疗后病情稳定（SD为18.2%），两名患者病情进展（PD为18.2%），最终疾病控制率（DCR为81.8%）。
△治疗后随访生存结果如下：接受NK细胞联合肝动脉灌注化疗治疗后，对患者的平均随访时间为55.9个月（范围：44.7-63.4个月）。所有患者接受治疗后的疾病平均无进展生存时间（PFS）为10.3个月。12个月后有36.4%的患者疾病无进展；24个月后9.1%的患者疾病无进展。平均总体生存时间（OS）为41.6个月。12个月和36个月时的患者生存率分别为72.7%和54.5%。如图3。
图3：生存结果的Kaplan-Meier估计。A：无进展生存期（PFS）；B：总生存期（OS）。图片来源：[1]
△治疗后肿瘤标志物水平的变化：
从初筛到末次随访，检测甲胎蛋白（AFP）和维生素K缺乏诱导蛋白水平显著下降。甲胎蛋白由治疗前的.8IU/ml降至15.4IU/ml。维生素K缺乏诱导蛋白水平由.0mAU/ml降至49.0mAU/ml。如图4。
图4：治疗前和治疗后肿瘤标志物水平的变化
结论：该项研究是NK细胞疗法与肝动脉灌注化疗相结合的第一项临床研究，联合治疗客观反应率ORR为63.6%，平均无进展生存时间PFS和总体生存时间OS分别为10.3个月和41.6个月。对于标准治疗方式难以治愈的局部晚期肝细胞癌患者而言，肝动脉灌注化疗和局部大剂量NK细胞疗法的结合，是一种安全有效的治疗方法。
然而，由于可用的临床数据有限，需要进一步开展联合疗法和单独肝动脉灌注化疗之间的比较研究。未来仍然需要更多的临床数据来验证以推动临床应用转化。
科普：关于肝癌及其治疗
根据世界卫生组织所属国际癌症研究机构年公布的数据表明，肝癌为全球第6位高发恶性肿瘤，死亡率高居第3位[2]。肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是肝癌的主要组织学亚型,占原发性肝癌的75%-85%[3]。全球每年约有80万患者因罹患晚期肝细胞癌死亡，而在中国，每年有近40万新诊断的肝癌患者，并且有约36.8万的患者因肝癌死亡[4]。
肝癌发生的主要危险因素包括：遗传、表观遗传改变、慢性乙型肝炎、丙型肝炎病*感染、*曲霉*素暴露、吸烟、肥胖和糖尿病等。
晚期肝细胞癌的治疗目前仍然缺少有效的方式，肝动脉灌注化疗（HAIC）已被应用于局部晚期肝细胞癌的治疗。肝动脉灌注化疗的优点包括比全身治疗更高的疗效和更低的全身*性，因为通过肝动脉输注药物可以将化疗药物直接输送到肿瘤细胞。5-氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂是最常用的肝动脉输注方案。
近年来，免疫细胞治疗的发展，正逐步给肝癌的治疗带来新选择。目前，从临床试验注册网站上了解到，已经有多项关于免疫细胞治疗晚期肝癌的临床试验正在开展，相信随着这些临床试验的进行及结果的揭露，免疫细胞用于晚期肝癌治疗的安全性与有效性能得到进一步证实，为肝癌的治疗开启新大门。
参考文献：
[1]BaeWK,LeeBC,KimHJ,etal.AphaseIstudyoflocoregionalhigh-doseautologousnaturalkillercelltherapywithhepaticarterialinfusionchemotherapyinpatientswithlocallyadvancedhepatocellularcarcinoma[J].FrontiersinImmunology,,13.
[2]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersincountries[J].CA:acancerjournalforclinicians,,71(3):-.
[3]SingalAG,LamperticoP,NahonP.Epidemiologyandsurveillanceforhepatocellularcarcinoma:Newtrends[J].Journalofhepatology,,72(2):-.
[4]BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersincountries[J].CA:acancerjournalforclinicians,,68(6):-.
本文为知识性科普，仅供学习、交流，请勿用作商业用途。