史隽在文章《胆固醇百年研究：它与心血管疾病到底有什么关系
三人行》中，我们讲到，经过大规模的流行病学研究之后，人们根据收集到的资料，对胆固醇与心血管疾病的关系提出了两个经典的假说：胆固醇假说和膳食-心脏假说，二者的关系如图所示：图1：膳食-心脏假说和胆固醇假说的关系然而，此时所有的证据都只能说明胆固醇和心血管疾病确实相关。但只有证明二者具有因果关系，才能真正说明胆固醇对心血管有害。怎样证明因果关系？要真正证明胆固醇会损害心血管，就得想办法改变体内胆固醇的水平（升高或者降低），然后来看这些变化对心血管疾病发病率的直接影响。人体内的胆固醇只有两个来源：自身合成或是饮食摄入。要改变自身的合成不那么容易。在很长的一段时间里，体内胆固醇的合成和代谢的通路都没有研究清楚，更不用说有效地调控这个过程了。直到年，首个人类使用的、能够降体内胆固醇水平的他汀类药物——洛伐他汀(lovastatin)——才被FDA批准上市。当然这是后话了。一、假说验证之饮食研究由于当时能降低胆固醇的药物并不存在，科学家们就寄希望于通过改变膳食里胆固醇的摄入来影响体内血液里胆固醇的水平。值得注意的是，早期大部分饮食方案研究采取的都不是单纯的低胆固醇饮食方案，而是用多不饱和脂肪(例如植物来源的脂肪)含量高的饮食来代替饱和脂肪(即来自动物来源的脂肪)和胆固醇含量高的饮食——换句话说，多吃素少吃肉——希望能够以此来降低血液胆固醇水平。招募的志愿者也大多是心脏病史的患者。第一篇文章（胆固醇百年研究：它与心血管疾病到底有什么关系
三人行）里的知识卡里面提到了胆固醇和脂肪的区别和分类。胆固醇只存在于动物体内，而动物体内也富含饱和脂肪，所以动物来源的食物里胆固醇和饱和脂肪的含量都会高。同时，吃饱和脂肪含量高的食物也会增加血液中的胆固醇水平。所以早期的膳食研究中，胆固醇和饱和脂肪的摄入量大多数时候是捆绑在一起的：一个高，另一个也高；一个降低了，另一个也会降低。我们在分析这些研究结果时，另外有一点也要特别注意：饮食方案的改变会带来很多变化，不仅仅只是胆固醇摄入量的改变。20世纪50年代早期，医院代谢研究所的LauranceKinsell和洛克菲勒大学的EdwardH.Ahrens得出的研究结论是：用不饱和脂肪代替膳食里的动物源脂类可以降低血液里的胆固醇水平。随后三个临床研究证实，同样的替换也减少了由心血管疾病导致的死亡[1-3]。这些无疑符合膳食-心脏假说。然而，并非每一项研究的结果都支持膳食-心脏假说。英国医学研究委员会的一项研究发现，用豆油来代替饱和脂肪和胆固醇含量高的油并没有显著健康益处[4]。另一项研究发现，用橄榄油或玉米油代替动物脂类，对有心脏病史的志愿者来说，心血管疾病的发生率也没有显著降低[5]。只有很少数的几项试验是真正的低脂饮食（限制总脂类的摄入量，而不是用一种脂类代替另一种）。其中一项研究发现，低脂饮食并没有减少心血管疾病的发作[6]。有一点要注意的是，这类研究有一个很难控制的缺陷：志愿者对饮食限制的遵从性比较差，一开始也许还能严格坚持规定，越往后，越容易懈怠，而研究持续的时间往往还很长。早期饮食方案的临床试验中，成功试验里的医院、养老院、精神病院等集中居住的机构，所有的食物都是集中分配的，严格控制饮食相对容易做到。如果完全靠自律，饮食达标率基本很难保证。总而言之，这个时期的饮食方案研究的结论不是很一致，没有一个定论。有一小部分科学和医学界的学者接受了这些新数据。权威机构美国心脏协会发布了一条措辞谨慎的建议：鼓励大家降低饱和脂肪和胆固醇的摄取。然而，更多的人对这些发现持保留态度，也许是因为他们并不认为美国人会愿意大幅度地改变目前的生活方式和饮食习惯，又或许是因为，胆固醇对身体的危害的机理还不清楚[7]。二、假说验证之药物试验饮食干预的失败并不意味着血液里胆固醇的水平与心血管疾病风险无关，因为膳食里面的胆固醇含量≠血液里脂蛋白携带的胆固醇的水平也就是说，并不是吃了多少胆固醇，血里就有多少胆固醇。甚至，“膳食-心脏假说”的第一个推论是否成立还有待验证：饮食摄入的饱和脂肪和胆固醇增多→血液里胆固醇水平增加？也就是说，“吃进去的越多，血里含量越高”其实只是看起来理所当然，其实未必！很可能膳食摄入胆固醇的量对血液里胆固醇水平影响不大。（关于这点现在有了新的数据，我们后面还会着重分析。）既然通过饮食未必能调节血液里胆固醇的含量，就只能祭出药物大法了。通过药物直接调控血液胆固醇水平，从而检验胆固醇假说。20世纪70年代，胆固醇代谢方面的研究为降血脂药的研发提供了新的靶点。先是美国国立研究所(NIH)的唐纳德·弗雷德里克森(DonaldS.Fredrickson)注意到了约翰·戈夫曼关于胆固醇不同化学形式的研究。基于戈夫曼的“胆固醇通过脂蛋白在血液中运输”的理论，他进一步提出，携带胆固醇的脂蛋白的代谢与动脉粥样硬化和心血管疾病风险密切相关[8]。随后，JosephGoldstein与MichaelBrown的合作最终揭开了胆固醇代谢基因调控的机理——这项合作最终获得了年诺贝尔生理学医学奖。在20世纪70年代和80年代发表的一系列研究论文中，两人的研究不仅解释了调控胆固醇生成的重要转录因子——SREBPs——是怎样被调控的，而且还从基因角度解释了一些人无法有效清除血液里LDL胆固醇的原因。此时，离最终证明“降低LDL胆固醇就会降低心血管疾病风险”还差了最后的关键一步：研发出有效的药物来降低人体内的LDL胆固醇，然后用临床试验来检验该药物是否真的能够降低患心血管疾病的风险。第一个被测试的药物是安妥明(clofibrate)。最早的一项随机双盲试验中，15,名没有心脏病史的男性被随机分配服用安妥明或者安慰剂[9]。5年后，参与者血液里LDL胆固醇水平降低了，非致命性心机梗塞发作的风险降低了25％。然而有两个问题：1)心血管疾病致死的死亡率并没有改善；2)安妥明组的全因死亡率反而略差（安妥明组：例死亡；安慰剂组：例死亡）。统计结果中死亡人数的增加很可能是随机发生的，但这些数据也为“降低胆固醇可能是危险的”的说法埋下了导火索。美国国家心脏肺和血液研究所(NHLBI)发起的“冠状动脉一级预防试验”(CoronaryPrimaryPreventionTrial(CPPT))结果则好一些。这项随机双盲试验从年开始，到年结束，采用的降血脂药物是消胆胺——一种能够阻止肠道重新吸收胆固醇并促进它排泄的化合物[10]。这项双盲试验显示，消胆胺促使血液里的总胆固醇量降低了13.4％，LDL胆固醇降低了20.3％，心血管疾病发病率降低了19％。这个试验的结果表明降低胆固醇能减少心血管疾病率。然而，还是有一个奇怪的发现：和对照组相比，服用消胆胺的参与者的全因死亡率略低(没有达到统计上的显著意义)，但是有更多的人因为暴力或意外死亡(凶杀，自杀和车祸)，11人死亡在消胆胺组，4人死亡在对照组。对一些人来说，这些结果再次证实了降低胆固醇的做法是危险的。他们担心降低胆固醇可能会损害大脑功能[11]并导致意外或自杀(被谋杀的几率也增加了，这也是个谜团)。这个担心甚至延续到后面我们会提到的降胆固醇的他汀类药物。很多人声称他汀类药物可能会引起记忆力下降，尽管大量的试验证明这两者完全没有关联[12,13]。这两个大型临床试验的数据发表以后，大部分医学和科研界的人都逐渐接受“胆固醇假说”是正确的。年，美国国立卫生院发表了一个公众指南（