梁廷波．肝细胞癌术后辅助治疗的进展与展望[J]．中华外科杂志，，59（10）：-．
肝细胞癌术后辅助治疗的进展与展望
梁廷波
｛浙江大医院肝胆胰外科 浙江省胰腺病研究重点实验室 浙江省重症胰腺疾病诊治技术研究中心 浙江省肝胆胰疾病临床医学研究中心 浙江大学癌症研究院｝
肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）的发病率居高不下，在我国尤甚，每年新发病例数及死亡例数约占全球一半［1］。长期以来，手术切除在我国HCC治疗中占据绝对核心地位。我国HCC患者的术前肿瘤分期普遍较晚，术后面临的复发风险更为严峻。学术界通常将HCC术后2年内的复发称为早期复发，而早期复发会显著影响患者的生存时间［2,3］。因此，有效控制HCC的早期复发是改善患者预后的关键，这正是辅助治疗的首要目标。然而，目前有关HCC术后辅助治疗的循证医学证据尚不充分，相应的指南与共识仍较为欠缺。笔者基于目前可获得的循证医学证据，就HCC术后辅助治疗的研究进展做一评述，并对该领域的未来发展前景进行探讨。
一、指南推荐
国内外各权威诊疗指南对HCC术后辅助治疗的推荐差别很大。我国的《原发性肝癌诊疗规范（年版）》强调HCC术后辅助治疗以减少复发为主要目标，针对高危复发患者推荐行经导管动脉化疗栓塞（transarterialchemoembolization，TACE）；针对乙肝患者推荐术后使用核苷（酸）类似物抗HBV治疗和干扰素α［4］；此外，基于一项多中心前瞻性研究结果［5］，认为术后口服槐耳颗粒有助于减少复发率、延长生存时间［5］。《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》对介入治疗（TACE）、免疫治疗［干扰素α、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-inducedkiller，CIK）、胸腺肽α1］、化疗（单药或联合化疗）、靶向治疗（索拉非尼）、现代中药制剂（槐耳颗粒）均进行了相应推荐，但仅对TACE进行了“Ⅰ级专家推荐”［6］。比较而言，国外HCC诊疗指南对术后辅助治疗的推荐更为保守。日本肝病学会的指南针对预防HCC术后复发的问题，仅推荐对病*性肝炎患者进行抗病*治疗［7］。美国NCCN指南并未在正文推荐任何HCC辅助治疗方案［8］；欧洲肝脏研究学会［9］及欧洲肿瘤内科学会的HCC临床诊疗指南均未推荐任何HCC辅助治疗方案［10］；美国肝病研究学会的HCC诊疗指南甚至直接指出“反对HCC根治切除或射频治疗后进行常规辅助治疗”［11］。二、目标人群筛选
目前有关HCC辅助治疗的各研究报道结果不一，其中一个关键原因可能是尚未明确辅助治疗的潜在获益人群。各研究的纳入标准不同，导致辅助治疗的效果呈现较大差异。辅助治疗的主要目的是降低术后复发风险，但学术界对高危复发风险人群的界定仍莫衷一是。除了病*性肝炎感染、术前甲胎蛋白水平、肝硬化等基础指标，肿瘤本身的多个特征，包括微血管侵犯（microvascularinvasion，MVI）、肿瘤大小、多发性肿瘤或伴有卫星结节、分化程度、包膜完整性等诸多因素在不同研究中被认为是术后早期复发的风险因素［12,13,14,15］。如何有机整合这些风险因素，明确HCC术后的高危复发风险人群目前仍是一个难题。年医院团队提出一个HCC术后风险评分系统，该系统将年龄、乙肝表面抗原、乙肝e抗原、凝血酶原时间、血清总胆红素水平、血清碱性磷酸酶水平、血清谷氨酰转肽酶水平、血清甲胎蛋白水平、肿瘤大小、肝硬化、血管侵犯、肿瘤分化程度、肿瘤包膜及肿瘤数量作为风险因素，经外部验证可较准确地预测患者的生存时间及肿瘤复发风险［16］。年，该团队还针对甲胎蛋白阴性的HCC设计了一个复发预测列线图，经验证预测较为准确，纳入的风险因素包括MVI、大结节性硬化、肿瘤大小及血清谷氨酰转肽酶水平［17］。香港大学团队近期提出一个HCC术后复发预测模型，该模型纳入了血清甲胎蛋白水平、肿瘤大小、多发肿瘤或伴有卫星结节、MVI4个风险因素，根据该模型计算，低危组早期复发率为18%，高危组的早期复发率为43.8%，显示出较为准确的预测效果［18］。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心则提出一个HCC复发风险评分系统（clinicalriskscore，CRS），纳入3个风险因素，分别为超过Milan标准、多发肿瘤或伴有卫星结节、MVI，CRS经国际多中心数据验证，显示可较好预测HCC的复发风险［19］。韩国蔚山大学团队针对早期HCC构建了一个预测术后复发风险及生存的列线图，纳入因素包括性别、血清白蛋白水平、血小板计数、MVI及肿瘤体积，可指导术后复发监测及辅助治疗［20］。该团队还针对单发大肝癌（最大径≥8cm）提出一个预后预测模型，该模型可以较好预测HCC的复发及患者的生存，纳入的危险因素包括甲胎蛋白≥μg/L、肿瘤对氟代脱氧葡萄糖的摄取升高、MVI及卫星结节［21］。日本山口大学团队提出一个HCC术后复发预测模型，纳入了肿瘤数量、肿瘤最大径、微小肝静脉侵犯、分化程度、血清白蛋白水平、血小板计数及吲哚菁绿15min潴留率，该模型对肿瘤复发及生存的预测效果均较好［22］。另外，由英国利物浦大学领衔的国际多中心研究发现，男性、肿瘤体积大、多发肿瘤、高血清白蛋白-胆红素梯度及高血清甲胎蛋白是HCC术后早期复发的独立预测因素，根据这些因素设计的风险预测模型将HCC术后患者分为高、中、低危复发风险组，2年复发率分别为64.8%、42.5%、20.7%，体现出较好的预测效果［23］。综合以上研究可以看出，各研究提出的HCC复发高危因素及组合不尽相同，这可能与纳入研究对象的标准不同有关，但几个与肿瘤特性相关的风险因素被反复提及，如MVI、多发肿瘤或伴有卫星结节、肿瘤大小，提示这些因素可能是HCC术后复发的普遍风险因素。当然，目前仍亟需基于全球的、多中心的、更大样本量的循证医学证据，以进一步明确HCC术后辅助治疗的潜在获益人群。三、治疗方案
针对有病*性肝炎病史的HCC患者，术后抗病*治疗也已成为学界共识。而包括血管介入治疗、分子靶向药物、免疫治疗等的其他辅助治疗方案尚未得到普遍认可，需更丰富、有力的证据支持。（一）抗病*治疗既往研究结果表明，高病*负荷与HCC术后复发、转移密切相关［24,25］，故术后抗病*治疗在预防病*性肝炎相关性HCC复发方面具有重要地位。迄今为止，多项大型前瞻性及回顾性研究结果均表明，HCC术后应用抗病*药物辅助治疗有助于降低肿瘤复发率，并延长患者生存时间［26,27］，而干扰素在病*性肝炎相关性HCC术后辅助治疗方面的作用尚存争议。总体来看，多数研究结果支持将干扰素作为病*性肝炎相关性HCC的辅助治疗，认为其可延缓复发及延长生存时间；少部分研究未发现干扰素可防止复发和改善预后。一篇Meta分析研究结果显示，干扰素可防止HCV相关性HCC的复发并改善预后，而对HBV相关性HCC效果较差［28］，提示干扰素可能对不同病*性肝炎病史的HCC效果不一致，但这需要进一步研究证实。（二）血管介入治疗HCC的血管介入治疗包括TACE及肝动脉灌注化疗（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）等。TACE在进展期HCC局部治疗中一直占据重要地位，而以FOLFOX化疗方案为主的HAIC近年来备受